一文读懂 黑色素瘤的（新）除此以外治疗

瑞典流行病学审计学术研究所的 van Zeijl 近期对皮肤癌的（原先）基本功能外科手术展开了系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有百余人亡于皮肤癌，其发病率仍逐年激增，现有 IIa-c 期和 III 期高血压的 5 年求生率共五 55～80% 和 40～78%，IV 期高血压的 1 年求生率为 35～62%。对于 I-IIIb 期高血压，手术仍是外科手术的历史性，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都无法进一步减低求生率，必须借助基本功能外科手术手段。

系统基因表达外科手术和抗体疗法已被证实有效率，学术研究者数据库了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可切除皮肤癌的之外 II/III 期乳癌，以评量（原先）基本功能外科手术对高风险皮肤癌的。

基本功能外科手术

基本功能外科手术的乳癌主要集中都在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生率 ≤ 50% 的 III 期术后的高血压，之外乳癌针对高风险 II 期高血压或 IV 期高血压。外科手术方式以外化疗、抗体外科手术、趋化q、乙型肝炎、抗HIV CTLA-4 抗HIV体、抗HIV PD-1 抗HIV体、BRAF 和 MEK 抗HIV（详见上图 1）。

上图 1 皮肤癌系统外科手术的发展

1． 化疗

尽管反不应会率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性皮肤癌的规范外科手术方案，中都位求生为 5.6～11 翌年。由于既往学术研究样本量比较大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术研究。

2． 抗体外科手术

抗体疗法是通过介导高血压抗体系统、提高抗体不应答来抗衡HIV乳腺癌，运用前景不错。由于皮肤癌是抗体原性最强的乳腺癌之一，近数十年该领域学术研究普遍， 1995 年趋化q a（IFNa）被同意常用基本功能外科手术，2011 年开始抗体均会抗HIV逐渐兴起，这些抗体疗法有更高的反不应会率、极短的不止求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 趋化q

IFNa 外科手术中期皮肤癌的效果并未取得证实，FDA 同意 IFNa 常用基本功能外科手术是基于 1995 美国西部协作组的一项随机比对 试验性（RCT），该试验性结果显示高药物 IFNa 都能延至无入院求生（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相对来说比较大（n = 280）且学术研究结果显示药物有毒不强。之后的 RCTs 和其他学术研究都未能证实 IFNa 能延至远期无转移求生（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个原因就是其严重的有毒作用严重降低了高血压的求生质量。未来学术研究不应致力于识别受惠于 IFN 外科手术的亚组许多人，以避免无获益许多人接受不必要的外科手术。现有挖掘出聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 早就展开或已顺利展开的高风险皮肤癌基本功能外科手术的 III 期乳癌

1NCT01502696不应于T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b比对观察性学术研究绕道OS, RFS, QoL, 有毒状况R顺利展开时间段20202NCT01274338不应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹类药物

比对1年高药物重新分配IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 有毒

状况

C

顺利展开时间段

2018

3

NCT00636168

不应于

III

样本量

951

处置

3 年伊匹类药物

比对

双盲

绕道

OS, RFS, QoL, 有毒

状况

F

顺利展开时间段

2015

4

NCT02506153

不应于

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母类药物

比对

1 年高药物重新分配 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 有毒

状况

R

顺利展开时间段

2020

5NCT02362594不应于

III

样本量

900

处置

1 年帕母类药物

比对

双盲

绕道

OS, RFS

状况

R

顺利展开时间段

2023

6

NCT02388906

不应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹类药物和双盲最简单纳武类药物

比对

1 年纳武类药物和双盲最简单伊匹类药物

绕道

OS, RFS

状况

C

顺利展开时间段

2019

7

NCT01667419

不应于

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

比对

双盲

绕道

OS, RFS, QoL, 稳定性

状况

C

顺利展开时间段

2020

8

NCT01682083

不应于

III

样本量

852

处置

1 年将近其中心尼或曲美替尼

比对

双盲

绕道

OS, RFS, 稳定性

状况

C

顺利展开时间段

2018

除此以外

R-召募，C-关停，F-顺利展开，PEG-聚乙二醇化，IFN-趋化q，

OS-总求生，RFS-无入院求生，QoL-求生外科手术

2) 乙型肝炎

皮肤癌乙型肝炎可诱发持续性的抗体反不应会以阻止转移。皮肤癌细胞内表将近多种并不相同的之外抗HIV原，最理想的乙型肝炎是能举例来说所有之外抗HIV原供抗HIV原递呈细胞内（APC）识别并诱发充分的抗体不应答。早期抗HIV原异质性和诱发的抗体抑制相对来说较弱，此时乙型肝炎显然更好地发挥作用。

为了让免疫细胞内激发的乙型肝炎是值得注意的理论化外科手术，但制备这些乙型肝炎耗时很短，这给同种则有乙型肝炎的运用留下了空间内。既往乳癌结果显示现有的同种则有乙型肝炎的欠佳，有些甚至显然致癌，而免疫乙型肝炎前景不错，2014 年 Wilgenhof 等为了让免疫锥状状细胞内（DC）外科手术 III/IV 期术后高血压，6.4 年中都位随访期再一有 1/3 高血压不止求生且超过 50% 的高血压活到。

3) 抗HIV CTLA-4 抗HIV体

细胞内有毒 T 细胞内之外抗HIV原 4（CTLA-4）是抗体均会复合物抗HIV，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞内功能，进而削弱高血压自身的抗体反不应会。伊匹类药物可以阻断 CTLA-4 作用，促成 T 细胞内活化和增殖。流行病学主治医师需要警惕伊匹类药物的副作用，最常用的痉挛会以外腹泻、结肠炎、内分泌系统副反不应会（如卵巢机能消退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反应和重度呼吸困难。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均结果显示伊匹类药物很大减低 III-IV 期高血压中都位 OS，28.5% 的高血压性疾病取得了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹类药物常用 III 和 IV 期不能切除皮肤癌高血压的外科手术。现有有数项乳癌仍在展开，以学术研究并不相同药物伊匹类药物针对并不相同不应于高血压的。

4) 抗HIV PD-1 抗HIV体

程序性被害复合物-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内表面的 T 细胞内共抑制复合物。正常该组织中都 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后都能抑制过度的抗体不应答，维持抗体耐受。皮肤癌细胞内表将近 PD-L1 都能抑制 T 细胞内活化和增殖，抗HIV PD-1 抗HIV体都能阻断这一作用。

相比较伊匹类药物，抗HIV PD-1 抗HIV体的副作用较极多发生但有毒相当，主要的副作用以外腹泻、结肠炎、肝炎甚至肺栓塞、内分泌性疾病、肾炎、肾功能消退以及过敏反应、瘙痒症等皮肤有毒反不应会。

2015 年 EMA 同意抗HIV PD-1 抗HIV体纳武类药物和帕母类药物常用外科手术不能切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 同意牵头运用纳武类药物和伊匹类药物外科手术中期皮肤癌。学术研究证实纳武类药物很大减低 BRAF 野生型高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员展开了数项之外乳癌比较抗HIV PD-1 抗HIV体与抗HIV CTLA-4 抗HIV体或 IFNa 的，以及抗HIV PD-1 抗HIV体常用可切除中期皮肤癌高血压的，现有试验性仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 抗HIV

约 50% 的皮肤癌高血压存在 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。介导的选择性腺苷 BRAF 通过介导丝裂原活化复合物腺苷（MAPK）通道在细胞内增殖中都发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 通道沿河的丝氨酸腺苷。

学术研究结果显示 BRAF 抗HIV威罗菲尼和将近其中心尼都能诱发 III-IV 期 BRAF 基因突变的高血压激发强烈的不应答，但 6～8 翌年后高血压会出现青霉素和性疾病进展，这种青霉素之外是由于 BRAF 再介导或 MEK 基因突变（详见上图 2）。

牵头运用 BRAF 抗HIV和 MEK 抗HIV都能延至 PFS 和 OS，增加反不应会率。常用的药物副反不应会以外关节痛、呼吸困难、脱发、恶心和腹泻，BRAF 抗HIV还能诱发肤损害，如过敏反应、光敏、过度角化，甚至皮肤。

上图 2 BRAF 抗HIV发生青霉素的原理

原先基本功能外科手术

原先基本功能外科手术不仅能强化实体的预后，还能减低手术切除率和连续性控制率，其都能通过监测反不应会和术后病理展开评量，对原先基本功能外科手术不不应答的高血压可以改以更合适的处置。高风险皮肤癌的原先基本功能外科手术还处在早期期中，以抗体外科手术为主，以外趋化q、抗HIV CTLA-4 抗HIV体、抗HIV PD-1 抗HIV体、BRAF 和 MEK 抗HIV、T-VEC，之外乳癌仍在展开中都。

（T-VEC 是一种溶瘤HIV，2016 年被同意常用外科手术中期皮肤癌。T-VEC 都能在细胞内中都复制并抑制这些细胞内激发粒细胞内-巨噬细胞内集落抑制q（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）基本功能外科手术在中期皮肤癌的不错引来了普遍的关注，大家都在翘首期待 III 期乳癌的实验者结果，鉴于前期试验性观察到的经常性事件严重影响高血压生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生质量的评量。

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编辑： 汪宇慧