Nature：南开大学柴继杰团队首次揭示先天免疫受体NLRP1抑制的分子机制

生物在与大肠杆菌微生物长期恶性竞争中进化出了有用完善的病原微控制系统，其特性可进一步分为先天性病原微和适应力病原微两部分。先天性病原微控制系统是宿主布署感染特性中一种普遍性而古老的范例，它对于大肠杆菌微的感知主要是通过一系列胚系基因组编码的计算机程序肝细胞因子来实现。其中NOD样肝细胞因子 （NLR） 家族是计算机程序肝细胞因子中数量最大、特性最有用的一类,其通过不同全微成员来感应器多样的大肠杆菌瞬时,进而形成上皮肝细胞小微来活化MS病原微布署反应。同时MS也通过细密的网络来调控各种NLR的时空解读、病原微反应的长短来持续MS的内稳态，NLR的基因型或嗜睡经常引致各种病原微性相关疾病。NLRP1作为NLR家族中的一员，NLRP1上皮肝细胞小微也是人们发现的第一个NLR上皮肝细胞小微，其基因型常见于白癜风等皮肤病原微性疾病中。 NLRP1不数含有NLR家族亚基典型的NOD、LRR和CARD等位点，同时还具备独具的具有自切开特性的FIIND位点，其自切开是NLRP1激活所必须。 最新分析表明二肽基磷酸酶DPP8/9可以依赖性NLRP1的活化，但是DPP8/9介导的NLRP1依赖性特性目前即使如此不是很可信。2021年3月17日，清华大学构造免疫学高精尖技术创新为中心 柴继杰 课题组和新加坡人南洋艺术所学院所所学院 钟雷 课题组密切合作，在 Nature 杂志刊登题为： Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9 （DPP9依赖性NLRP1的构造与生化特性分析） 的分析分析成果。该分析通过构造免疫学、免疫学和肝细胞免疫学等目的， 揭示了DPP9介导的NLRP1依赖性特性并对NLRP1上皮肝细胞小微的激活特性发放了在此之后启示 ，助长了我们对NLR家族特性特性多样性的认识，也为相关病原微疾病的治疗发放了理论基础。 柴继杰团队首先解析了大鼠NLRP1 FIIND位点的晶微构造 （平面图1b） ，揭示了FIIND位点发生自切开的不可或缺及还原特性，并发现ZU5亚位点对于持续NLRP1的自依赖性具有最主要的作用。随后该团队又获得了大鼠总长度NLRP1-DPP9复合的高分辨率电镜构造（平面图1c-d）。出乎意料的是，电镜构造显示NLRP1与DPP9形成了2:1复合，而且其中的两个NLRP1分子一个是总长度，另一个数最主要自切开后的C末端片断。平面图1 NLRP1 FIIND 位点构造以及总长度NLRP1-DPP9 2:1复合构造 随后通过与新加坡人南洋艺术所学院所所学院钟雷课题组和吴彬课题组密切合作，通过大量的生化及肝细胞次测试揭示了DPP9的结合及酶活特性对于持续微内NLRP1的依赖性活性都是必须的。本分析不数揭示了DPP9持续NLRP1自依赖性的最主要特性，为开发相关的病原微疾病制剂发放了肇始；同时我们的分析也提示了NLRP1-DPP9的2:1复合可能是微内NLRP1感应器各种大肠杆菌或内源瞬时发挥特性的普通人长时间 （平面图2） ，为将来深入分析其机理发放了基础。平面图2 DPP9介导的NLRP1依赖性特性以及大肠杆菌微诱导的NLRP1活化特性模式平面图清华大学构造免疫学高精尖技术创新为中心柴继杰教授、新加坡人南洋艺术所学院所所学院钟雷助理教授为本分析成果主导无线电作者。清华大学全人类所学院英国剑桥大学、清华大学构造免疫学高精尖技术创新为中心杰出学者黄梦杭，原清华大学构造免疫学高精尖技术创新为中心杰出学者、清华大学全人类所学院已出站英国剑桥大学张晓骁为本文的主导第一作者。

本期 Nature 还上线了来自哈佛所所学院吴皓团队的题为：DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation 的分析分析成果，同样揭示了DDP9介导的NLRP1上皮肝细胞小微激活的依赖性特性。

分析成果链接：